Una tipica frase (o per meglio dire motto) di Holmes è poi:  «Quando hai eliminato l'impossibile, qualsiasi cosa resti, per quanto improbabile, deve essere la verità. » (Holmes parlando con Watson in Sherlock Holmes dà una dimostrazione, sesto capitolo di Il segno dei quattro). In pratica anche se ciò che rimane in una indagine svolta per esclusione può sembrare assurdo, se è l'unica spiegazione logica deve per forza di cose essere quella corretta e solo accurati controlli potranno verificare quanto dedotto. È infatti con Holmes che le tecniche di abduzione, sempre chiamate nel Canone tecniche di deduzione, assurgono al livello di scienza, anche perché l'investigatore, che vive con l'amico in quel di Baker Street al numero 221B, è ricalcato sulla figura di Joseph Bell, un brillante medico che Doyle conobbe veramente e per il quale, come si può intuire leggendo i resoconti di Watson, provava grande ammirazione a causa delle sue eccezionali capacità deduttive. Doyle conobbe il dottor Bell durante gli studi universitari e ne fu anche assistente per circa un anno, prima di laurearsi. Bell aiutò effettivamente la polizia in alcuni casi (tra i quali quello di Jack lo squartatore) e diede il suo contributo alla nascita della medicina legale. 

Altre caratteristiche salienti di Holmes sono la grande conoscenza del tessuto criminale londinese, al cui interno aveva numerosi informatori (in genere ragazzini), e le sue grandi doti trasformiste, che lo aiutano nella raccolta di molte prove per la risoluzione dei suoi complicati (per gli altri) casi.

Tende, poi, a mantenersi lontano affettivamente dalle donne, e questo per mantenere la mente sempre lucida e sgombra da pensieri inutili e svianti ("l'amore è un'emozione, e tutto ciò che è emozione contrasta con la fredda logica che io pongo al di sopra di tutto." da Il segno dei Quattro).

Solo nel racconto Uno scandalo in Boemia Holmes mostra di provare una grande ammirazione per Irene Adler, l'unica donna che sia mai riuscita a ingannarlo, ma tale sentimento non può essere definito amore. Nutriva, poi, una certa diffidenza sulle tecniche investigative di Scotland Yard, divertendosi alle spalle dell'Ispettore Lestrade pur aiutandolo soprattutto per soddisfazione personale.

Ha poi un difetto che, con il prosieguo della serie venne via via cancellato da Doyle: ogni volta che era in uno stato di inattività, per combatterne la depressione e mantenere la sua mente in movimento, faceva uso di cocaina o morfina. 

Successivamente tale dipendenza sarà sostituita dalla pipa (anche in questo con un certo disappunto da parte di Watson, perché arrivava, soprattutto per le indagini più complesse, ad affumicare completamente il soggiorno del loro appartamento).     

«Sherlock Holmes tolse dalla mensola del caminetto una bottiglia e una siringa ipodermica da un lucido astuccio di marocchino. Con dita lunghe, bianche e nervose, fissò all'estremità della siringa l'ago sottile e si rimboccò la manica sinistra della camicia. I suoi occhi si posarono per qualche attimo pensierosi sull'avambraccio e sul polso solcati di tendini e tutti punteggiati e segnati da innumerevoli punture. Infine si conficcò nella carne la punta acuminata, premette sul minuscolo stantuffo, poi, con un profondo sospiro di soddisfazione, ricadde a sedere nella poltrona di velluto. »           

(da Saggio di scienza deduttiva, primo capitolo di Il segno dei quattro)